腫瘤與腫瘤間的異質(zhì)性以及單個(gè)腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性是目前腫瘤治療的瓶頸之一。具體包括個(gè)體的異質(zhì)性、不同腫瘤細(xì)胞類型的異質(zhì)性、同一腫瘤細(xì)胞內(nèi)的異質(zhì)性等。腫瘤異質(zhì)性會(huì)妨礙正確的腫瘤治療。如果治療僅僅關(guān)注于一小部分特異性的細(xì)胞，那就會(huì)很容易導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)。通常，因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性的存在，針對腫瘤一個(gè)受體的治療往往不會(huì)有明顯的療效。同時(shí)，腫瘤的異質(zhì)性不只是有多個(gè)腫瘤亞克隆，腫瘤的微環(huán)境也存在異質(zhì)性，這導(dǎo)致腫瘤治療的困難。

目前，腫瘤治療已進(jìn)入分子靶點(diǎn)的個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代，腫瘤的治療已逐漸從以病理為主轉(zhuǎn)變?yōu)椴±砼c驅(qū)動(dòng)基因共同決定選擇的時(shí)代。腫瘤發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性也提示臨床醫(yī)生在選擇治療藥物前，若能進(jìn)行基因檢測及分析，對于治療的用藥指導(dǎo)非常重要。具體來說，可針對患者基因分型來精確的推薦合適的靶向藥物，對患者的重要變異基因進(jìn)行解析，并針對靶向藥物及化療藥物進(jìn)行用藥提示。同時(shí)，一些患者在治療過程中常常會(huì)存在耐藥問題，而耐藥機(jī)制眾多，只有明確耐藥原因才能選擇進(jìn)一步的治療方案。基因檢測即可針對復(fù)雜耐藥進(jìn)展患者，分析耐藥機(jī)制和進(jìn)展原因，為進(jìn)一步調(diào)整用藥提供指導(dǎo)方案。

01 基因檢測在腫瘤治療上如何應(yīng)用?

基因檢測目前在腫瘤治療上的應(yīng)用主要有如下三點(diǎn)：1)腫瘤遺傳易感基因檢測。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與遺傳具有重要的聯(lián)系，很多基因突變會(huì)在家系中遺傳，攜帶這些突變基因的人群，患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高。基因檢測可以預(yù)測相應(yīng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行積極的健康管理。2)腫瘤的篩查，主要是液體活檢技術(shù)，通過對游離DNA的測序，實(shí)現(xiàn)癌癥的早期篩查，目前基因檢測在腫瘤篩查上比較成熟的是癌癥的復(fù)發(fā)篩查檢測。3)腫瘤的靶向藥物治療，通過對患者腫瘤組織DNA和全血DNA的比對，發(fā)現(xiàn)潛在的基因突變，通過目前的指南和藥物研發(fā)尋找靶向藥物治療，比如對EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者目前可實(shí)現(xiàn)多代靶向藥物的連續(xù)治療，一代二代的吉非替尼等用于一線治療，如出現(xiàn)TKI耐藥的EGFR T790M突變患者可使用三代奧希替尼進(jìn)行后續(xù)治療，為患者獲益。4)基因檢測還可用于腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的檢測，通過對轉(zhuǎn)移灶和原位灶的基因檢測，尋找是否有關(guān)鍵基因驅(qū)使腫瘤的發(fā)生，是否有相應(yīng)靶向藥物治療。

02 肺癌患者靶向治療關(guān)注哪些基因?有哪些靶向藥物可以應(yīng)用?

對于肺癌的靶向治療現(xiàn)在主要關(guān)注EGFR，ALK,KRAS，BRAF，ROS1，MET，RET和HER2基因。EGFR基因突變的靶向藥物有吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼等;ALK基因突變的靶向藥物有克唑替尼，色瑞替尼，勞拉替尼等;KRAS基因突變的靶向藥物為Selumetinib+多西他賽;BRAF基因突變的靶向藥物為Vemurafenib,Dabrafenib等;ROS1基因突變的靶向藥物為克唑替尼;MET基因突變的靶向藥物為克唑替尼和Capmatinib;RET基因突變的靶向藥物為Cabozantinib和Vandetanib;HER2基因突變的靶向藥物為阿法替尼等TKI單藥或者曲妥珠單抗加化療。

03 同一種腫瘤，為什么會(huì)采用不同的治療方法?

腫瘤是一種基因病，當(dāng)細(xì)胞中一個(gè)或多個(gè)基因發(fā)生突變時(shí)，就可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。腫瘤千差萬別，即使是同一個(gè)部位的腫瘤，其原發(fā)灶的基因突變位點(diǎn)和類型也不盡相同。如果腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移，其原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的基因突變信息也可能是不同的。另外，腫瘤的基因突變在藥物、免疫系統(tǒng)、內(nèi)部競爭壓力等環(huán)境因素影響下，會(huì)隨機(jī)發(fā)生多種變異。因此，每個(gè)腫瘤患者的疾病都是不同的，而且，同一個(gè)腫瘤患者，其病情也會(huì)發(fā)生進(jìn)展。隨著基因組學(xué)和基因檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和革新，給精準(zhǔn)醫(yī)療提供了工具和基礎(chǔ)。在腫瘤的治療中，同病異治，因病而異，才能為患者帶來最大的獲益。

04 什么是腫瘤早篩?有什么作用呢?

根據(jù)美國疾控中心的定義，腫瘤早篩是指“在尚無癥狀時(shí)，檢查身體是否有癌癥存在”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤晚期患者的治療手段非常有限，腫瘤真正事半功倍的辦法，是“早診早治”。多數(shù)腫瘤，如果早期得到診斷，并進(jìn)行規(guī)范的治療和健康管理，基本可以實(shí)現(xiàn)治愈。某權(quán)威腫瘤醫(yī)院發(fā)布的生存數(shù)據(jù)顯示：早期宮頸癌、大腸癌患者經(jīng)過規(guī)范治療，五年生存率均可以達(dá)到90%以上;早期乳腺癌甚至可以達(dá)到97%以上。需要進(jìn)行腫瘤早期篩查的重點(diǎn)人群包括：45歲以上;腫瘤家族史(3代以內(nèi)近親有癌癥病史);工作性質(zhì)長期接觸(粉塵、苯、鉛等)有害物質(zhì);慢性病病人(各類癌前病變等)，等等。

05 腫瘤患者做基因檢測，應(yīng)該使用腫瘤組織還是血液做樣本呢?

目前，腫瘤患者以治療和監(jiān)測為目的的基因檢測，常用樣本有兩種，腫瘤組織和血液。取腫瘤組織做成病理切片用于基因檢測，準(zhǔn)確度高，是腫瘤基因檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。在條件允許的情況下，應(yīng)優(yōu)先選擇組織樣本。并非所有腫瘤患者的基因突變都可以在血液中檢出，特別是在腫瘤早期，陽性檢出率更低。但是，對于腫瘤晚期、無法取得到組織、或組織標(biāo)本時(shí)間較長的患者，可以考慮用血液檢測代替組織。2018年12月的《中華病理學(xué)雜志》上發(fā)表的《液體活檢在臨床病理相關(guān)腫瘤診治中的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望》中，提到了應(yīng)用血液ctDNA做活檢的檢測優(yōu)勢：相對于常規(guī)組織活檢具有非侵入性、患者依從性好、異質(zhì)性低、可反復(fù)取材等優(yōu)勢，其在靶向藥物伴隨診斷中具有很大的優(yōu)勢。推薦的樣本優(yōu)劣順序?yàn)椋?/p>

新進(jìn)手術(shù)或穿刺取得的組織標(biāo)本>1-2年內(nèi)的組織標(biāo)本>新進(jìn)血液標(biāo)本>2年以上的舊組織標(biāo)本。

06 如何能知道，自己的腫瘤是否會(huì)遺傳給子女呢?如果腫瘤具有遺傳性，如何讓子女防控腫瘤的發(fā)生呢?

腫瘤是一種基因病，由于某些基因發(fā)生變異，進(jìn)而生長失控，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。某些基因的突變具有遺傳性，這些帶有遺傳易感基因的人群，罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，比正常人高很多。由于遺傳易感基因?qū)е碌哪[瘤，占所有腫瘤的5-10%。具有明顯遺傳傾向的腫瘤有20余種，比較常見的包括：卵巢癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌，胰腺癌，前列腺癌，胃癌等。遺傳易感基因，可以通過胚系基因檢測檢出。如腫瘤患者查出具有遺傳易感基因，應(yīng)盡快讓其子女進(jìn)行相關(guān)基因的檢測。對于攜帶遺傳易感基因的健康人群，可在醫(yī)生的指導(dǎo)下，進(jìn)行早期治療和健康管理，可有效延緩甚至避免腫瘤的發(fā)生。

07 腫瘤經(jīng)過一段時(shí)間的治療后，是否需要重新進(jìn)行基因檢測呢?

腫瘤組織內(nèi)的基因，持續(xù)不斷的發(fā)生著變異，而且突變過程是完全隨機(jī)的。有效的治療手段，會(huì)影響突變發(fā)生的頻率，減少有害突變發(fā)生的幾率。

因此，治療一段時(shí)間以后，在發(fā)生耐藥、疾病進(jìn)展的情況下，可以再進(jìn)行基因檢測，以發(fā)現(xiàn)是否有新的基因突變，進(jìn)而采取新的治療手段。

08 使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1、PD-L1，為何也要做基因檢測呢?

TMB(腫瘤突變負(fù)荷)高的腫瘤患者，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲益更高，更適合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療。攜帶PBRM1、POLE基因突變的患者，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，獲益更高。攜帶JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突變的腫瘤患者，可能對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥，所以要提前檢測一下。攜帶EGFR突變、MDM2擴(kuò)增的腫瘤患者，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可能使腫瘤發(fā)生進(jìn)展。因此，在選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療之前，做基因檢測，很有意義。

09 腫瘤患者檢測出有基因突變，是否一定有靶向藥物可以使用?

基因突變存在著非常多的類型，而且，很多突變，尚不明確是否與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。有些已確認(rèn)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因突變(如P53突變、MYC擴(kuò)增等)，目前尚無已上市的靶向藥物。